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ATRA通过Notch-1/Jagged-1信号通路修复ITP间充质干细胞功能不全

2020-07-20 11:09:00

ITP是一种自身免疫性疾病,其中树突状细胞(DCs)在免疫耐受破坏中起着至关重要的作用。间充质干细胞(MSCs)可以促进调节性树突状细胞(regDCs)发育。ITP中与MSCs分化相关的DCs具有抑制CD3+T细胞增殖、抑制Th1分化、调节Tregs的能力ITP骨髓间充质干细胞中Jagged-1NICD-1Hes-1的表达减少。全反式维甲酸(ATRA)预处理可部分恢复ITP患者和正常人骨髓间充质干细胞诱导衍生regDCs的能力,部分纠正MSCs损伤,与Notch-1/Jagged-1信号通路相关。因此ATRAITP的潜在治疗选择。 

 

方法 

32例新诊断的ITP患者 VS 20名健康对照组。采集其间充质干细胞,用不同剂量的ATRA10-9-10-6m)预处理,确定ATRA的******浓度,采集经ATRA处理的MSCs,与CD34+造血祖细胞共培养诱导DCs分化。 

 

结果

1.对照组MSCs可以显著抑制mDCsCD80/CD86的表达,而ITP-MSCs的抑制能力明显受损(图1A)。与对照组MSC-DC相比,ITP-MSC-DC诱导CD4+CD25+FoxP3+ 生成Tregs的比例明显降低(图1B)。ITP-MSCsJagged-1mRNA水平显著降低(图1C)。Notch-1信号通路在MSCs免疫调节中发挥了重要作用,Hes-1Notch信号通路的靶基因,ITP-MSCsHes-1NICD-1的蛋白表达显著下降(图1DE)。

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1.ACD80CD86mDCs、对照组MSCs-DCsITP-MSCs-DCs上的表达(B)原代培养的CD4+CD25+FoxP3+T细胞的百分率(CJagged-1ITP-MSCs中的表达(D)对照组MSCsITP-MSCsNotch-1234的表达(E)ITP-MSCsNICD-1Hes-1的表达

 

2.ATRA10-9~10-7m的浓度梯度时可以显著促进ITP-MSC介导的CD80DCs表达的抑制作用,且呈剂量依赖性(图2A)。ITP患者CD80/CD86的表达能力增强,而ATRA可以抑制DCsCD80/CD86的表达(图2B),提高CD4+CD25+FoxP3+Treg的表达水平(图2C)。

 

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2.(A)用不同浓度10-9~10-6mATRA处理ITP-MSCs,分析CD80DCs上的表达水平(BCD80/CD86表达水平(CCD4+CD25+FoxP3+Treg表达水平

 

3.ATRA可以增加NICD-1表达,显著增加靶基因Hes-1的表达,上调mRNA和蛋白水平上Jagged-1的表达。

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3.EMSCsNICD-1蛋白表达水平(FATRA治疗后MSCsHes-1的表达水平(H)经ATRA处理的MSCsJagged-1的表达水平

 

结论

ATRA是维生素A的重要代谢产物,具有生物活性,对机体的免疫和耐受起着重要作用。ATRA被用于治疗急性早幼粒细胞白血病和自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。本研究通过纠正MSC缺陷,提出了ATRA治疗ITP的新机制。结果发现,MSCs诱导regDC的分化缺陷可能与ITP的发病机制有关。Notch-1/Jagged-1信号通路下调可能与ITPMSCs的功能受损有关。ATRA预处理ITP-MSCs后,通过Notch-1/Jagged-1信号通路诱导regDCs分化的免疫调节能力明显增强,进一步证实了ATRAITP治疗的新选择。

 

 

 

参考文献

Xiaohui Zhang, et.al,Impaired Function of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells From Immune Thrombocytopenia Patients in Inducing Regulatory Dendritic Cell Differentiation Through the Notch-1/Jagged-1 Signaling Pathway. 2017;26(22):1648-1661.

 

关键信息

1.该项研究指出以下哪个药物具有调节Notch-1/Jagged-1信号通路的作用()

全反式维甲酸     地塞米松     长春新碱     柔红霉素

 

2.该项研究采集的是哪一类ITP患者的骨髓标本()

A. 持续性ITP       B.难治性ITP    C.慢性ITP     D.新诊断ITP

 

3.该项研究提出ITP骨髓间充质干细胞中Jagged-1NICD-1Hes-1的表达(   

A.增多          B.减少       C.不变       D.不清楚

 

答案

1.A   2.D   3.B

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